Коллектив учёных из России и Индии разработал новые производные фенотиазина, подавляющие ферроптотическую гибель клеток

Международная группа исследователей из России и Индии, включающая учёных Марийского государственного университета, представила новаторскую работу, посвященную изучению антиферроптозных и цитотоксических свойств производных 2-аминометилфенотиазина на клетках линии BT-474.

Результаты исследования опубликованы в журнале Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology.

Ферроптоз – это недавно открытая форма регулируемой гибели клеток, которая играет важную роль во многих патологических процессах, включая ишемический инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания. Ингибиторы ферроптоза представляют большой интерес для разработки новых терапевтических стратегий. Он отличается от апоптоза, некроза и аутофагии. Ферроптоз играет ключевую роль в развитии различных заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания и ишемическое повреждение органов.

В ходе исследования было установлено, что 2-аминометилфенотиазин, а также его алкильное производное и конъюгат с трифенилфосфонием, нацеленный на митохондрии, оказывают защитное действие на клетки BT-474 в модели ферроптоза, индуцированного эрастином. Данный эффект связан с устранением избыточной продукции активных форм кислорода (АФК) в клетках, обработанных эрастином. Антиоксидантное действие соединений также было продемонстрировано на изолированных митохондриях печени крыс.

При этом высокие концентрации 2-аминометилфенотиазина оказывали цитотоксическое действие на клетки BT-474, которое значительно усиливалось в случае трифенилфосфониевого конъюгата, что, вероятно, связано с митохондриальным таргетингом соединения. В отличие от этого, алкильное производное не проявляло цитотоксического действия вплоть до максимальной концентрации 100 мкМ, что позволяет рекомендовать его в качестве перспективного антиферроптозного агента с широким терапевтическим окном.

Михаил Дубинин, ведущий автор исследования, доктор биологических наук, профессор кафедры биохимии, клеточной биологии и микробиологии Марийского государственного университета (МарГУ): «Результаты нашей работы открывают новые перспективы для разработки препаратов, нацеленных на борьбу с ферроптозом и патологиями, связанными с этим вариантом клеточной гибели. Особенно перспективным представляется алкильное производное фенотиазина, которое продемонстрировало высокую антиферроптозную активность при отсутствии цитотоксического эффекта».

Исследование проведено совместными усилиями ученых из Марийского государственного университета, Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Института нефтехимии и катализа РАН (Россия) и Университета Гириджананда Чоудхури (Индия).